Serotonino sinapsinis ciklas: MAO, SERT ir receptoriai nuo 5-HT1 iki 5-HT7
Serotoninas neveikia izoliuotai — jo efektus lemia sudėtingas sinapsinis ciklas, apimantis išsiskyrimą, receptorių aktyvavimą, reabsorbciją ir skilimą. Suprasti šį ciklą svarbu norint suprasti, kaip veikia 5-HTP papildai, antidepresantai ir kiti neuroaktyviom medžiagoms. Šiame straipsnyje detaliai aprašomas serotonino gyvenimo ciklas sinapsėje: nuo išsiskyrimo iki MAO katabolizmo, bei septyni receptorių tipai su skirtingomis funkcijomis.
Serotonino išsiskyrimas ir veikimas sinapsėje
Serotoninas (5-HT) gaminamas serotonerginių neuronų, kurių kūnai daugiausia koncentruojasi smegenų kamieno raphe branduoliuose. Šie neuronai siunčia aksoninius ataugalus praktiškai į visas smegenų sritis: prefrontalinę žievę, limbinę sistemą, bazalinius ganglijus, smegenynes ir stuburo smegenis. Ši plati inervacinė tinkla paaiškina, kodėl serotoninas dalyvauja tiek daugelyje funkcijų: nuotaikoje, kognityvinėje kontrolėje, skausmo apdorojime, miego reguliavime ir apetite. Kai nerviniai impulsai pasiekia aksono galūnes (presinaptinį terminalą), serotoninas išlaisvinamas iš sinaptinių pūslelių į sinaptinį plyšį — siaurą ~20–40 nm erdvę tarp presinaptinio ir postsinaptinio neurono. Šis išsiskyrimas yra kalcio jonų priklausomas: depolarizacija atidaro įtampos priklausomus kalcio kanalus, kalcio įtekėjimas sukelia pūslelių susiliejimą su presinaptine membrana ir eksocitozę. Sinaptiniame plyšyje serotoninas difunduoja ir prisijungia prie postsinaptinių receptorių, sukeldamas fiziologinį atsaką. Lygiagrečiai dalis serotonino jungiasi prie presinaptinių autoreceptorių (ypač 5-HT1A ir 5-HT1B/D), kurie veikia kaip grįžtamojo ryšio mechanizmas: per didelis serotonino kiekis sinapsėje slopina tolesnį jo išsiskyrimą ir neurono aktyvumą. Šis autoreceptorių mechanizmas yra svarbus homeostazei palaikyti.
SERT: serotonino transporteris ir reabsorbcija
Pagrindinis serotonino pašalinimo iš sinaptinio plyšio mechanizmas yra aktyvus transportas atgal į presinaptinį neuroną per serotonino transporterį (SERT, SLC6A4). SERT yra Na+/Cl- priklausomas kotransporteris: vienas serotonino molekulė pernešama kartu su dviem Na+ ir vienu Cl- jonais, naudojant elektrocheminį gradientą kaip energijos šaltinį. Šis procesas vadinamas reabsorbcija arba reuptake. SERT yra pagrindinis selektyviųjų serotonino reabsorbcijos inhibitorių (SSRI) — fluoksetino, sertralino, escitalopromo ir kt. — taikinys. SSRI blokuoja SERT, todėl serotoninas ilgiau išlieka sinaptiniame plyšyje ir stipriau aktyvina receptorius. Tai yra šiuolaikinių antidepresantų veikimo mechanizmas. SERT genų polimorfizmai (ypač 5-HTTLPR — promotoriaus regiono 44 bp inseracijos/delecijos polimorfizmas) yra vienas labiausiai ištirtų genetinių veiksnių psichiatrijoje. Trumpoji alelio versija (s/s genotipas) siejama su sumažėjusiu SERT ekspresijos lygiu, didesniu neuroticizmu, jautrumu stresui ir padidėjusia depresijos rizika esant nepalankioms gyvenimo sąlygoms — nors šio ryšio dydis buvo pervertintas ankstyvuosiuose tyrimuose. Svarbu: 5-HTP papildai didina serotonino gamybos substratą, tačiau tiesiogiai neveikia SERT. Tai reiškia, kad reabsorbcijos greitis išlieka nepakitęs — skiriasi nuo SSRI veikimo mechanizmo.
MAO: monoaminooksidazė ir serotonino katabolizmas
Serotoninas, kuris nebuvo reabsorbuotas per SERT, arba pernelyg didelis intracelulinis serotoninas, skaidomas monoaminooksidazės (MAO) enzimo. MAO yra mitochondrijų išorinės membranos fermentas, egzistuojantis dviem izoformomis: MAO-A ir MAO-B. Serotoninas yra pirminė MAO-A substratė. MAO-A taip pat metabolizuoja noradrenalinę ir adrenaliną. MAO-B pirmenybę teikia dopaminui ir feniletilaminui, tačiau aukštos koncentracijos serotoninas taip pat gali būti metabolizuojamas MAO-B. MAO-A inhibitoriai (pvz., moklobemidas, fenelzinas) yra naudojami kaip antidepresantai būtent dėl to, kad slopindami serotonino skilimą, pailgina jo veikimo trukmę. MAO katalizuojama reakcija: serotoninas + O2 + H2O → 5-hidroksiindolacetalaldehidas + NH3 + H2O2. Aldehido tarpinys toliau oksiduojamas aldehido dehidrogenazės iki 5-hidroksiindolacto rūgšties (5-HIAA) — pagrindinio serotonino metabolito, kuris išskiriamas su šlapimu. 5-HIAA matavimas šlapime ar smegenų skystyje naudojamas kaip serotonino apykaitos biomarkeris klinikiniuose tyrimuose. Šio katabolizmo šalutinis produktas — vandenilio peroksidas (H2O2) — yra reaktyvių deguonies formų (ROS) šaltinis, galintis sukelti oksidacinį stresą, ypač mitochondrijose. Tai vienas iš argumentų, kodėl ilgalaikis stiprus MAO inhibicija turi potencialių nepageidaujamų efektų.
Serotonino receptoriai: 5-HT1 iki 5-HT7 ir jų funkcijos
Serotoninas savo efektus realizuoja per 14 skirtingų receptorių potipių, sugrupuotų į 7 šeimas (5-HT1–5-HT7). Visi, išskyrus 5-HT3, yra G baltymais sujungti receptoriai (GPCR); 5-HT3 yra jonotropinis (ligando valdomas jonų kanalas). 5-HT1 šeima (A, B, D, E, F potipiai): Sujungta su Gi baltymais, slopina adenilato ciklazę ir mažina cAMP. 5-HT1A yra pats svarbiausias: išreikštas hipokampe, migdoliniame kūne ir dorsal raphe branduolyje kaip autoreceptorius. Jo aktyvacija siejama su nerimo mažinimu ir nuotaikos gerinimu. 5-HT1B/D yra presinaptiniai autoreceptoriai, reguliuojantys serotonino išsiskyrimą. Triptanai (migrenos vaistai) veikia per 5-HT1B/D receptorius. 5-HT2 šeima (A, B, C potipiai): Sujungta su Gq/11 baltymais, aktyvina fosfolipazę C, didina IP3 ir DAG, kas sukelia Ca2+ išsiskyrimą. 5-HT2A yra labiausiai paplitęs smegenų žievėje ir limbinėje sistemoje — jo aktyvacija susijusi su haliucinogeniniais efektais (psichedelikai veikia kaip 5-HT2A agonistai). 5-HT2C reguliuoja apetitą ir kūno svorį — jo aktyvacija slopina valgymo elgesį. 5-HT2B vaidina svarbų vaidmenį širdies funkcijoje. 5-HT3: Vienintelis jonotropinis serotonino receptorius — natrio ir kalio jonų kanalas. Pasklidęs žarnyno nerviniame tinkle ir area postrema (vėmimo centras). Jo antagonistai (ondansetronas) yra efektyvūs antiemetiniai vaistai. 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7: Įvairiai dalyvauja virškinimo motorikos, atminties, miego ir cirkadinio ritmo reguliavime.
5-HTP veikimas per sinapsinio ciklo prizmę
Supratus sinapsinio ciklo veikimą, galima tiksliau įvertinti, kaip 5-HTP papildai veikia šią sistemą. 5-HTP padidina substrato kiekį serotonino biosintezei serotonerginių neuronų soma ir aksonų galonė — tai tiesiogiai didina serotonino kiekį sinaptinėse pūslelėse ir potencialiai jo išsiskyrimą per eksocitozę. Svarbu suprasti, kad 5-HTP veikimas yra "iš apačios" (didinant substratą), o ne tiesioginis receptorių ar transporterių moduliavimas. Tai reiškia, kad 5-HTP efektyvumas priklauso nuo to, ar serotonerginiai neuronai yra funkciškai aktyvūs — jei neuronų aktyvumas yra slopinamas kitomis priežastimis (pvz., per aktyvūs 5-HT1A autoreceptoriai), papildomas substratą gali nepadėti. Klinikiniuose tyrimuose nustatyta, kad 5-HTP padidina serotonino metabolito 5-HIAA kiekį smegenų skystyje (likvore), kas yra tiesioginis serotonino sintezės padidėjimo rodiklis. Tyrimai su Griffonia simplicifolia ekstraktu (pagrindinis 5-HTP šaltinis) parodė nuotaikos gerėjimą, miego pailgėjimą ir apetito mažėjimą — efektai atitinkantys 5-HT2C, 5-HT1A ir kitų receptorių aktyvacijos modelius. Šio mechanizmo supratimas taip pat paaiškina galimą serotonino sindromo riziką derinant 5-HTP su MAO inhibitoriais ar SSRI: abu mechanizmai vienu metu didina sinaptinio serotonino kiekį, o jų derinys gali sukelti pavojingą serotonino perteklių. Dėl šios priežasties toks derinys kategoriškai nerekomenduojamas be gydytojo priežiūros.