Chromas ir GLUT4 translokacija: kaip gliukozė patenka į ląstelę

Kas yra GLUT4 ir kodėl jo translokacija svarbi?

GLUT4 priklauso gliukozės transporterių šeimai (GLUT1-12), tačiau išsiskiria tuo, kad yra insulino reguliuojamas. Ramybės būsenoje didžioji dalis GLUT4 baltymų yra saugoma specialiose intraląstelinėse vezikulėse (GSV – GLUT4 storage vesicles), o ne ląstelės paviršiuje. Tai reiškia, kad nevalgius ar esant žemam insulino lygiui, gliukozės transporto pajėgumas raumenyse ir riebaliniame audinyje yra ribotas. Kai po valgio insulino lygis pakyla, insulinas siunčia signalą, kuris sukelia GLUT4 vezikulių judėjimą prie plazminės membranos ir jų susiliejimą su ja – tai yra GLUT4 translokacija. Dėl šio proceso ląstelės paviršiuje atsiranda žymiai daugiau GLUT4 transporterių, ir gliukozės įsisavinimo iš kraujotakos sparta padidėja 10–20 kartų lyginant su bazine būsena. GLUT4 translokacija yra dominuojantis mechanizmas, leidžiantis raumenim sugerti didelį gliukozės kiekį po valgio – skeleto raumenys yra atsakingi už apie 70–80 proc. insulino stimuliuotos gliukozės utilizacijos visame kūne. Tai paaiškina, kodėl susilpnėjusi GLUT4 translokacija, kaip tai nutinka sergant 2 tipo diabetu, sukelia aukštą postprandinį gliukozės lygį ir laikui bėgant gali pažeisti kraujagysles bei organus.

Signalizacijos kelias nuo insulino iki GLUT4 translokacijos

GLUT4 translokacijos valdymo mechanizmas yra daugiažingsnis procesas, apimantis keletą signalo perdavimo elementų. Pilnas kelias atrodo taip: insulinas prisijungia prie savo receptoriaus alfa subvienetų. Receptoriaus beta subvieneto tirosinkinazė aktyvuojasi (autofosforilinimas Y1158, Y1162, Y1163). Tirosinkinazė fosforilinasi IRS-1 (insulino receptoriaus substratas-1) keliose tirosinų pozicijose. Fosforilinuotas IRS-1 pritraukia PI3K (fosfatidilinozitol-3-kinazę) per SH2 domenų sąveiką. PI3K konvertuoja PIP2 į PIP3 plazminėje membranoje. PIP3 rekrutuoja PDK1 ir Akt prie membranos. PDK1 fosforilinasi Akt T308 pozicijoje, mTORC2 fosforilinasi Akt S473 pozicijoje – abu fosforilinimai pilnai aktyvuoja Akt. Aktyvuotas Akt fosforilinasi AS160 (TBC1D4) S588 ir T642 pozicijose. AS160 yra GAP (GTPase-activating protein) baltymui Rab, specifiškai Rab10. Kai AS160 yra fosforilintas (inaktyvuotas), Rab10 lieka GTP formoje (aktyvus). Aktyvus Rab10 skatina GLUT4 vezikulių judėjimą mikrotubuliais ir jų susiliejimą su plazmine membrana, veikdamas per SNAP/SNARE baltymų kompleksus. Galutinis rezultatas – GLUT4 translokacija į ląstelės paviršių ir gliukozės transporto padidėjimas. Chromo vaidmuo šiame kelyje yra ankstyvųjų žingsnių stiprinimas: per LMWCr potencuodamas insulino receptoriaus tirosinkinazę, chromas gali pagerinti viso žemiau esančio signalizacijos kelio efektyvumą.

Chromo poveikis GLUT4 translokacijai: tyrimų duomenys

Tiesioginiai tyrimai, nagrinėjantys chromo poveikį GLUT4 translokacijai, daugiausia atlikti su ląstelių kultūromis ir gyvūnų modeliais. Wang ir Cefalu (2004) tyrimas su riebalinio audinio ląstelėmis (3T3-L1 adipocitais) parodė, kad chromo pikolinato pridėjimas padidino insulino stimuliuotą GLUT4 translokaciją į plazminę membraną ir atitinkamai padidino gliukozės įsisavinimą. Šis efektas buvo susijęs su pagerėjusiu Akt fosforilinimais, kas yra žemiau insulino receptoriaus tirosinkinazės esantis signalas. Cefalu ir kt. (2002) tyrimas su Zucker riebomis žiurkėmis (insulino rezistencijos modelis) parodė, kad chromo pikolinato papildymas pagerino GLUT4 baltymų ekspresijos lygį raumens audinyje ir pagerino gliukozės utilizaciją. Šie rezultatai yra suderinami su hipoteze, kad chromas per LMWCr stiprina insulino signalą iki GLUT4 translokacijos lygio. Žmonių tyrimuose tiesioginis GLUT4 translokacijos matavimas yra sudėtingas (reikia audinio biopsijų ir specifilinių imunohistocheminių metodų), todėl dažniau matuojami netiesioginiai žymenys: gliukozės utilizacijos greitis (hiperinsulineminio-euglikeminio klampo metu), postprandialinė glikemija, insulino jautrumo indeksai (HOMA-IR). Šie netiesioginiai duomenys iš klinikninių tyrimų su chromo pikolinatu atspindi GLUT4 translokacijos pagerėjimą ląstelių lygmenyje.

GLUT4 translokacijos susilpnėjimas ir insulino rezistencija

Insulino rezistencija iš dalies yra GLUT4 translokacijos problema. Sergant 2 tipo diabetu ir nutukimu, insulino signalizacijos kaskada yra pažeista keliais lygmenimis: IRS-1 serino fosforilinimas (vietoj normalaus tirosinų fosforilinimo), kurį sukelia lėtinis uždegimas (TNF-α, IL-6) ir lipidų perteklius (diacilglicerolis per PKC-theta). Sumažėjęs Akt aktyvumas dėl PTP1B (tirozino fosfatazės) padidėjusio aktyvumo. Padidėjęs AS160 aktyvumas (dėl sumažėjusio Akt fosforilinimo), kuris blokuoja Rab10 aktyvaciją. Sumažėjęs GLUT4 vezikulių judėjimas ir mažesnis GLUT4 kiekis plazminėje membranoje. Galutinis rezultatas – raumens ląstelė neefektyviai įsisavina gliukozę net esant normaliam ar net padidėjusiam insulino lygiui. Chromo papildas gali prisidėti prie šio proceso gerinimo per keletą mechanizmų: LMWCr potencuoja insulino receptoriaus tirosinkinazę, taip padidindamas signalo stiprumą pirmiame etape. Stipresnis pirminis signalas gali iš dalies kompensuoti žemesniuose etapuose esančias blokavas. Kai kurie tyrimai rodo, kad chromas gali paveikti ir PTP1B aktyvumą, nors šis mechanizmas dar nėra galutinai patvirtintas. Svarbu suprasti, kad chromas nėra 'vaistas' nuo insulino rezistencijos – jis prisideda prie normalios insulino signalizacijos funkcijos, kuri yra svarbi tinkamam GLUT4 perkėlimui.

Praktinis chromo pikolinato reikšmė GLUT4 funkcijai

Atsižvelgiant į GLUT4 translokacijos svarbą gliukozės apykaitai ir chromo galimą vaidmenį šiame procese, praktiškai reikšmingi keli aspektai. Fizinis aktyvumas ir chromas: raumenų susitraukimas taip pat skatina GLUT4 translokaciją, bet per kitą kelią – per AMPK (AMP aktyvuotos proteinkinazės) aktivaciją, kuri yra nepriklausoma nuo insulino. Tai reiškia, kad fiziškai aktyvūs asmenys turi du GLUT4 aktyvacijos mechanizmus. Chromas galėtų prisidėti prie insulino priklausomo kelio optimizavimo, o fizinis aktyvumas – prie insulino nepriklausomo. Raumens masė ir GLUT4: didesnis raumenų kiekis reiškia daugiau GLUT4 turinčių ląstelių ir geresnį gliukozės utilizacijos pajėgumą. Chromo papildo vartojimas kartu su jėgos treniruotėmis gali sinergiškai prisidėti prie gliukozės metabolizmo. Angliavandenių kiekis ir GLUT4 poreikis: didesnis angliavandenių vartojimas sukelia daugesnius insulino sekrecijos epizodus, reikalaujančius efektyvios GLUT4 translokacijos. Asmenims, vartojantims daug angliavandenių, pakankamas chromo kiekis tampa ypač svarbiu. Laikas ir dažnumas: kadangi GLUT4 translokacija yra aktyvi kiekvieną kartą po valgio, chromo poreikis koreliuoja su valgymo dažnumu ir angliavandenių kiekiu. Reguliari maža chromo pikolinato dozė per dieną gali prisidėti prie nuolatinio LMWCr aktyvacijos pajėgumo palaikymo.

Dažni klausimai