Folio rūgštis ir habituali persileidimas: MTHFR ryšys
Habituali persileidimas – trys ar daugiau persileidimų iš eilės iki 20-os nėštumo savaitės – paliečia maždaug 1–2 % moterų ir yra viena skausmingesnių reprodukcinės medicinos problemų. Nors etiologija yra daugiafaktorinė (chromosominiai sutrikimai, anatominės anomalijos, autoimuniniai veiksniai), folatų metabolizmo sutrikimai ir MTHFR mutacija sudaro svarbią, bet dažnai nepakankamai įvertintą dalį. Šiame straipsnyje – mokslinė perspektyva apie folatų vaidmenį normalios nėštumo eigai ir persileidimų prevencijoje.
Habituali persileidimas: apibrėžimas ir dažniausios priežastys
Habituali persileidimas (angl. recurrent pregnancy loss, RPL) tradiciškai apibrėžiamas kaip trys ar daugiau persileidimų iš eilės; naujesnės rekomendacijos (ESHRE 2023) numato, kad net du persileidimi iš eilės yra pagrindas išsamiam ištyrimui. Paplitimas siekia 1–2 % visų reprodukcinio amžiaus moterų. Priežasčių spektras platus. Chromosominiai sutrikimai (aneuploidija) sudaro didžiąją dalį pirmojo trimestro persileidimų – apie 50–60 %. Anatominės gimdos anomalijos (pertvaros, miomų), autoimuniniai sutrikimai (antifosfolipidiniai antikūnai), trombofilijai būdingi krešėjimo sutrikimai (Leideno V faktoriaus mutacija, protrombino mutacija) sudaro kitas reikšmingas priežasčių grupes. Folatų metabolizmo sutrikimai ir MTHFR polimorfizmai priklauso trombofilijos ir metabolinių veiksnių grupei. Jų vaidmuo yra mažiau deterministinis nei chromosominių sutrikimų, tačiau moksliškai dokumentuotas ir kliniškai reikšmingas – ypač kai derinami su kitais nepalankiais veiksniais. Svarbu suprasti, kad tinkamas folatų papildymas gali prisidėti prie palankesnės nėštumo eigos metaboliniu keliu.
Folatai ir embriono implantacija: biologinis ryšys
Folatai yra kritiškai svarbūs ne tik neuralinio vamzdelio formavimuisi, bet ir ankstyviausiems nėštumo etapams – kiaušinėlio apvaisinimui ir embriono implantacijai. DNR sintezė, kuri yra būtina greito ląstelių dalijimosi metu po apvaisinimo, reikalauja pakankamo folatų kiekio. Metilacijos ciklas – folatų ir vitamino B12 priklausomas metabolinis procesas – yra svarbus epigenetinei genų reguliacijai. Epigenetiniai žymenys, nustatomi ankstyvuoju embrionu, vaidina svarbų vaidmenį embriogenezėje ir placentacijos procese. Folatų trūkumas šiuo laikotarpiu gali sutrikdyti normalius epigenetinius modelius, kurie yra svarbūs normaliai implantacijai ir placentos formavimuisi. Tyrimas, paskelbtas žurnale 'Fertility and Sterility' (2019), analizavo eritrocitų folatų lygius moterų su habitualiu persileidimu ir kontrolinės grupės. Moterys su RPL turėjo statistiškai reikšmingai žemesnį eritrocitų folatų lygį nei kontrolinė grupė, net ir neturinčios MTHFR mutacijos. Tai leidžia manyti, kad bendroji folatų būklė, nepriklausomai nuo genetinių veiksnių, prisideda prie reprodukcinės sveikatos.
MTHFR ir habituali persileidimas: ko sako tyrimai
MTHFR C677T ir A1298C mutacijos ryšys su habitualiu persileidimu buvo tirtas daugelyje studijų, o rezultatai – nors ir nenuoseklūs – rodo bendrą tendenciją. 2018 metais paskelbta sisteminė apžvalga žurnale 'Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine', apimanti 25 tyrimus ir daugiau nei 4000 moterų, nustatė, kad MTHFR C677T TT homozigotinis genotipas yra susijęs su apie 1,4–2 kartų padidėjusia RPL rizika, lyginant su CC genotipo moterimis. MTHFR A1298C mutacija parodė silpnesnę sąsają. Kombinuota MTHFR C677T ir A1298C heterozigotija (vienas C677T ir vienas A1298C alelis) – vadinamasis sudėtinis heterozigotizmas – kai kuriuose tyrimuose parodė reikšmingesnį poveikį nei kiekvienas variantas atskirai, nes abi mutacijos veikia tą patį fermentą. Tačiau šio genotipio klinikinė reikšmė ir optimali valdymo strategija dar diskutuojama. Svarbu pabrėžti: daugelyje tyrimų MTHFR mutacijos nešiotojai nėra atskirti nuo tų, kurie kartu turi kitus trombofilijos veiksnius. Kai MTHFR C677T derinama su antifosfolipidiniais sindromu ar Leideno V faktoriaus mutacija, bendra persileidimų rizika yra žymiai didesnė nei su MTHFR mutacija viena. Tai apsunkina griežtų išvadų darymą apie MTHFR indėlį atskirai.
Homocisteino vaidmuo persileidimų kontekste
Vienas svarbiausių mechanizmų, per kurį MTHFR mutacija gali prisidėti prie persileidimų, yra hiperhomocisteinemija. Elevuotas homocisteino lygis kraujyje veikia kelis fiziologinius procesus, susijusius su nėštumu. Endotelio pažeidimas: homocisteinas tiesiogiai pažeidžia kraujagyslių vidinę sienelę (endotelį), didindamas oksidacinį stresą ir sutrikdydamas normalų kraujagyslių tonusą. Placentoje, kur intensyviai formuojasi naujosios kraujagyslės, šis poveikis gali sutrikdyti normalią placentacijos eigą. Prokoaguliaciniai efektai: elevuotas homocisteinas didina trombinų susidarymą, mažina antikoaguliacines kraujagyslių savybes ir taip padidina placentinių mikrotrombuolių riziką. Placentos kraujagysliniai mikrotrombai yra susijęs su persileidimu, ypač antruoju trimestru. Tyrimas, paskelbtas žurnale 'Clinical Chemistry' (2020), parodė, kad moterims su habitualiu persileidimu ir elevuotu homocisteinu, kurios pradėjo vartoti folinę rūgštį ir B12 kombinaciją, reikšmingai sumažėjo persileidimų skaičius sekančiuose nėštumuose, palyginti su kontroline grupe. Tai tiesiogiai rodo folatų papildymo praktinę naudą.
Folatų papildymo protokolas moterims su persileidimų istorija
Moterims su habitualiu persileidimu folatų papildymo protokolas turėtų būti individualizuotas, atsižvelgiant į MTHFR genotipą ir homocisteino lygį. Pirmiausia rekomenduojami tyrimai: MTHFR C677T ir A1298C genotipavimas; homocisteino lygis kraujyje (tikslinė vertė nėštumo planavimu metu: mažiau nei 10 µmol/l, geriau mažiau nei 8 µmol/l); eritrocitų folatų koncentracija (tikslinė vertė: virš 906 nmol/l pagal PSO); vitaminas B12 serume; pilnas trombofilio tyrimas (antifosfolipidiniai antikūnai, Leideno V faktorius ir kt.). Papildymo protokolas: visiems – 5-MTHF (metilfolatas) 400–800 mcg per dieną iki pastojimo ir per nėštumą; MTHFR TT homozigotams su elevuotu homocisteinu – aukštesnė dozė iki 1000–5000 mcg per dieną pagal gydytojo rekomendaciją; vitaminas B12 (metilkobalaminas, 500–1000 mcg) ir vitaminas B6 (P-5-P forma, 25–50 mg) kaip papildomai folatų partneriai homocisteino metabolizme. Svarbu: folatų papildymas yra tik vienas persileidimų prevencijos aspektas. Pilnas tyrimas ir gydytojo priežiūra yra esminiai elementai moterims su habitualiu persileidimu.