Hiperozidas ir kvercetinas gudobelėje – sinerginis poveikis širdžiai

Hiperozido struktūra ir biologinis aktyvumas

Hiperozidas (ang. hyperoside) yra kvercetino-3-O-galaktozidas – flavonolo glikozidas, kuriame kvercetino aglikonui prie 3 padėties anglies yra prijungtas galaktozės monosacharidas O-glikozidiniu ryšiu. Ši cheminė sandara lemia hiperozido tirpumą vandenyje, stabilumą augalo audiniuose ir specifinį biologinio prieinamumo kelią organizme. Hiperozidas yra vienas labiausiai paplitusių gudobelės lapų ir žiedų flavonoidų – jo kiekis sausame ekstrakte siekia 0,5–1,8 mg/g, priklausomai nuo rūšies, augimo sąlygų ir derliaus laiko. Biochemiškai svarbu tai, kad O-glikozidinis ryšys yra palyginti lengvai hidrolizuojamas virškinimo trakte ir žarnyno mikrobiotos fermentų. Dalis hiperozido žarnyne hidrolizuojama į laisvą kvercetiną ir galaktozę: laisvas kvercetinas pasižymi didesniu lipofilumu nei hiperozidas, todėl gali efektyviau prasiskverbti per žarnyno epitelio membranas ir pasiekti sisteminio krovimo. Tačiau dalis hiperozido absorbuojama ir nesuirtusi – kaip glikozidas – per specifinį SGLT1 transporterį, veikiantį plonosiose žarnose. Biologinis aktyvumas kraujagyslių endotelyje yra gerai dokumentuotas. In vitro ir in vivo tyrimai rodo, kad hiperozidas slopina NADPH oksidazės aktyvumą endotelio ląstelėse, taip mažindamas superoksido anijono gamybą. Be to, buvo nustatyta, kad hiperozidas slopina prouždegiminius citokinų signalus – mažina NF-κB kelio aktyvumą, kuris lemia adhezinių molekulių (ICAM-1, VCAM-1) ekspresiją ant endotelio paviršiaus. Šios molekulės dalyvauja aterosklerozinių plokštelių formavimosi procesuose, todėl jų slopinimas prisideda prie normalios kraujagyslių sienelės funkcijos palaikymo. Hiperozido antioksidacinis aktyvumas DPPH ir ABTS modeliuose yra palyginamas su vitaminu C, tačiau jo veikimo mechanizmas yra selektyvesnis – orientuotas į lipidinės peroksidacijos grandinines reakcijas biologinėse membranose.

Kvercetinas – universalus flavonoidas gudobelėje

Kvercetinas (3,3',4',5,7-pentahidroksiflavonas) priklauso flavonolių poklasui ir yra laikomas vienu plačiausiai paplitusių flavonoidų augalų karalystėje. Gudobelėje kvercetinas randamas tiek laisvo aglikono pavidalu, tiek kaip įvairių glikozidų komponentas – hiperozido (kvercetino-3-O-galaktozido), rutino (kvercetino-3-O-rutinozido) ir kvercetino-3-O-gliukozido. Kvercetino kiekis gerokai skiriasi priklausomai nuo augalo dalies: lapuose su žiedais jo koncentracija yra aukščiausia (0,8–2,1 mg/g sausos masės), brandžiose uogose šiek tiek mažesnė (0,4–1,2 mg/g), o žievėje pateikiama daugiau OPC, o kvercetino proporcija mažesnė. Sezoninis kintamumas taip pat reikšmingas – didžiausia kvercetino koncentracija lapuose fiksuojama pilno žydėjimo metu (gegužė–birželis), todėl šiuo periodu surinkta žaliava laikoma farmakologiniu požiūriu vertingiausia. Kvercetino metabolizmas žmogaus organizme yra daugiapakopis. Absorbuotas kvercetinas kepenyse biotransformuojamas pirmiausia metilacijos keliu (CYP ir COMT fermentų veikimu) į izorhamnetiną (3'-O-metilkvercetiną) ir tamariksetiną (4'-O-metilkvercetiną). Šie metabolitai išlaiko didelę antioksidacinę aktyvumą ir gali patys nepriklausomai veikti biologiniuose sistemuose. Biologinis prieinamumas gryno kvercetino aglikono yra paradoksaliai mažesnis nei jo glikozido rutino – glikozidai pasisavinami aktyviais transporteriais, kai tuo tarpu aglikonas difunduoja pasyviai. Dėl šios priežasties gudobelės standartizuoti ekstraktai, kuriuose kvercetinas randamas natūraliame glikozidų komplekse, pasižymi geriau subalansuotu biologiniu prieinamumu nei grynų kvercetino tablečių atveju. Kvercetinas taip pat pasižymi galimybe slopinti fosfoinozitido-3-kinazės (PI3K) bei ciklooksigenazės-2 (COX-2) aktyvumą, o tai prisideda prie jo priešuždegiminio veikimo.

Hiperozido ir kvercetino kardioprotekciniai mechanizmai

Hiperozido ir kvercetino kardioprotekciniai mechanizmai veikia keliais lygmenimis vienu metu, o jų kombinuotas poveikis yra plačiau ištirtas nei kiekvieno junginio atskirai. Oksidacinio streso mažinimas miokarde yra vienas centrinių mechanizmų. Kvercetinas ir hiperozidas tiesiogiai neutralizuoja reaktyviąsias deguonies rūšis (ROS) – superoksido anijono radikalą, hidroksilo radikalą ir vandenilio peroksidą. Be tiesioginio radikalų surišimo, abu junginiai chelatuoja laisvus geležies ir vario jonus, taip slopindami Fentono reakciją, kuri yra pagrindinė oksidatyvinio ląstelių pažeidimo priežastis. In vitro tyrimai su izuliuotu širdies raumens preparatu rodo, kad kvercetinas reikšmingai sumažina reperfuzijos metu išsiskyriančias ROS ir saugo miocitus nuo apoptozės per Bcl-2 kelio reguliaciją. LDL oksidacijos prevencija yra ypač svarbus kraujagyslių apsaugos komponentas. Oksidaciškai modifikuotas mažo tankio lipoproteinų cholesterolis (oxLDL) yra aterosklerozinių plokštelių formavimosi iniciatorius – jis aktyvina makrofagus, kurie virsta putotomis ląstelėmis ir kaupiasi kraujagyslių sienelėje. Kvercetinas ir hiperozidas slopina LDL oksidaciją vario jonų katalizuojamoje reakcijoje su IC50 reikšmėmis 2–8 µM diapazone, o tai yra fiziologiškai pasiekiama koncentracija po sugerties. Trombocitų agregacijos slopinimas yra dar vienas dokumentuotas poveikis. Kvercetinas inhibuoja trombocitų aktyvacijos žingsnius per cAMP fosfodiesterazės slopinimą ir tiesioginio tromboxano A2 receptoriaus blokavimą. Tai prisideda prie normalaus kraujo skystumo palaikymo. Endotelio azoto oksido (NO) sintezės stimuliavimas yra bene svarbiausias kardiovaskulinis mechanizmas: kvercetinas skatina endotelio NO sintazės (eNOS) ekspresiją ir aktyvumą, o NO yra pagrindinis kraujagyslių tonuso reguliatorius, kuris lemia kraujagyslių atsipalaidavimą ir normalų kraujospūdžio lygį.

Sinergija su OPC ir viteksinu – fitocheminis kompleksas

Gudobelės unikalumas nėra redukuojamas į vieną ar du junginius – tai fitocheminis kompleksas, kuriame oligomeriniai proantocianidinai (OPC), viteksinas, orientinas, hiperozidas ir kvercetinas veikia sinergiškai. Sinergija reiškia, kad kombinuotas poveikis yra didesnis nei atskirų komponentų poveikių suma – tai vadinamasis fitosinergetinis efektas, kurį vis aktyviau tiria šiuolaikinė farmakognostika. OPC (katechinas, epikatechiinas ir jų kondensuotos formos) veikia daugiausia kraujagyslių sienelės kolageno struktūros lygmeniu – stiprina kapiliarų sienelę, slopina kolagenazę ir elastazę. Viteksinas ir orientinas (C-glikozidai) veikia kalcio jonų kanalų moduliacijos keliu miokarde – mažina kalcio perteklių, kuris gali sukelti kardiomiocitų pažeidimą išemijos metu. Hiperozidas ir kvercetinas daugiausia veikia antioksidantiniu ir priešuždegiminiu keliu, aprašytu ankstesniuose skyriuose. Tyrimų duomenys: 2015 m. Pittler ir kt. metaanalizė, apimanti 14 RCT su gudobelės ekstraktu, parodė reikšmingą krūvio tolerancijos pagerėjimą ir širdies susitraukimų skaičiaus sumažėjimą – rezultatai, kurių nebūtų galima pasiekti su atskiru OPC ar kvercetino papildu ta pačia doze. WS 1442 (Dr. Willmar Schwabe) yra standartizuotas pagal 18,75% OPC kiekį, tačiau jo fitokceminis profilis apima visus minėtus junginius natūralioje proporcijoje. Vokietijos Komisija E ir ESCOP pripažino, kad kompleksinis ekstraktas yra efektyvesnis nei atskiri junginiai – tai pagrindžia holistinį požiūrį į gudobelės naudojimą. Standartizuotas ekstraktas, skirtingai nei arbitraliai pasirinktas atskiras junginys, išlaiko natūraliai susiklosčiusią fitokleminę matricą, kurioje sinergija yra integruota.

Flavonoidų šaltiniai maiste ir papildiniai

Kvercetinas yra bene labiausiai paplitęs flavonoidas žmogaus mityboje – jo vidutinis dienos suvartojimas Vakarų Europoje siekia 25–50 mg. Pagrindiniai maisto šaltiniai yra svogūnai (ypač raudonieji – iki 35 mg/100 g šviežio svorio), obuoliai (2–7 mg/100 g su žievele), braškės, brokoliai, čili pipirai ir juodoji arbata. Vis dėlto svarbu suprasti esminius skirtumus tarp maisto kvercetino ir gudobelės ekstrakto kvercetino. Pirma, kiekis: net ir reguliariai valgant svogūnus ir obuolius, maistinis kvercetinas teikia 25–50 mg per dieną, kai tuo tarpu terapinis gudobelės ekstraktas (300–600 mg/dieną WS 1442) suteikia ekvivalentinę kvercetino+hiperozido dozę, kuri gali siekti 50–100 mg, bet natūraliame fitocheminiame kontekste. Antra, biologinis prieinamumas: maisto kvercetinas absorbuojamas individualiai kintančiu laipsniu (12–80%), priklausomai nuo vartojamos formos, maisto matricos ir žarnyno mikrobiotos sudėties. Gudobelės ekstrakte kvercetinas pateikiamas kartu su OPC, kurie patys veikia kaip biologiniai stiprintuvai. Trečia, sinergija: maisto kvercetinas veikia be OPC ir viteksino, todėl jo kardioprotekcinė vertė yra mažesnė nei gudobelės ekstrakte. Praktinės dozavimo rekomendacijos: profilaktiniam tikslui sveikiems asmenims rekomenduojama 250–500 mg standartizuoto gudobelės ekstrakto per dieną, padalinta į dvi dozes su maistu. Terapiniam tikslui (širdies funkcijai palaikyti) klinikiniai tyrimai naudojo 450–900 mg/dieną WS 1442. Vartojimo trukmė – mažiausiai 6–8 savaitės efektui įvertinti, ilgalaikis vartojimas saugus. Prieš pradedant vartoti kartu su receptiniais širdies vaistais – būtina pasitarti su gydytoju.

Dažni klausimai