Silimarinas ir NAFLD: nealkoholinė riebalinė kepenų liga – tyrimai ir mechanizmai

NAFLD biologiniai mechanizmai ir rizikos veiksniai

NAFLD vystosi, kai kepenyse kaupiasi daugiau nei 5% riebalų (trigliceridų) hepatocituose, nesant reikšmingo alkoholio vartojimo. Ši būklė glaudžiai susijusi su metaboliniu sindromu — nutukimu, cukriniu diabetu, hiperlipiidemija ir arterine hipertenzija. NAFLD patogenezę šiuo metu geriausiai apibūdina „kelių smūgių' teorija. Pirmasis smūgis — insulino rezistencija, kuri sutrikdo riebalų rūgščių oksidaciją ir skatina lipogenezę kepenyse, kaupdama riebalus hepatocituose. Antrasis smūgis — oksidacinis stresas, atsirandantis dėl sukauptų riebalų peroksidacijos, kuris sukelia uždegimą ir hepatocitų žūtį. Trečiasis smūgis — žarnyno mikrobiomos disbalansas, pro-uždegiminis žarnyno pralaidumas ir endotoksinų (lipopolisacharidų, LPS) patekimas į kepenis per vartų veną, kurie aktyvuoja Kupferio ląsteles ir uždegimo kaskadas. Ketvirtasis smūgis — mitochondrijų disfunkcija: sukaupti riebalai ir oksidacinis stresas pažeidžia mitochondrijų funkcija, mažina beta-oksidacijos pajėgumą ir sutrikdo energijos gamybą. NAFLD histologiškai diagnozuojama pagal makrovezikiulinę steatozę, uždegimo infiltraciją ir hepatocitų pažeidimo požymius. Progresavimas nuo paprastos steatozės iki NASH (steatohepatitas) ir fibrozės priklauso nuo šių mechanizmų intensyvumo.

Lieber 2003 klinikinis tyrimas: pagrindinis NAFLD ir silimarino tyrimas

2003 m. Lieber ir bendraautorių tyrimas (Am J Gastroenterol, 2003;98(5):1061-8) yra vienas iš svarbiausių klinikinių įrodymų apie silimarino poveikį NAFLD. Šis tyrimas buvo atliktas su 72 pacientais, turinčiais kepenų steatozę ar nealkohoilinį steatohepatitą, iš kurių dauguma sirgo ir 2 tipo cukriniu diabetu. Tyrimas buvo atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas (RCT). Pacientai vartojo silimaraną (280 mg/d.) arba placebą 12 mėnesių. Pagrindiniai rezultatai: silimarino grupėje buvo statistiškai reikšmingas ALT ir AST sumažėjimas po 3 mėnesių, kuris išliko iki tyrimo pabaigos. Ypač svarbu, kad tyrimo grupėje sumažėjo kepenų riebalingumas pagal ultragarso vertinimą. Insulino jautrumo rodikliai (HOMA-IR) taip pat pagerėjo silimarino grupėje lyginant su placebu. Svarbu pažymėti, kad šis tyrimas naudojo palyginti mažą dozę (280 mg/d. silimarino). Vėlesni tyrimai rodo, kad aukštesnės dozės gali duoti ryškesnį poveikį. Nepaisant metodologinių apribojimų (santykinai mažas imtis), šis tyrimas tapo atskaitos tašku tolimesniems NAFLD ir silimarino tyrimams.

Silibino mechanizmai NAFLD kontekste

Silibino poveikis NAFLD yra daugiafunkcinis — jis vienu metu veikia kelis patologinius kelius. Pirmiausia, silibinas gerina insulino jautrumą hepatocituose, veikdamas AMPK (AMP-aktyvuota baltymų kinazė) signalizacijos kelią. AMPK yra pagrindinis ląstelinio energijos jutiklis — jo aktyvacija slopina lipogenezę (riebalų gamybą) ir skatina beta-oksidaciją (riebalų deginimą). 2019 m. Bostan ir kt. tyrimas parodė, kad silibinas statistiškai reikšmingai didino AMPK fosforilaciją tiek HepG2 ląstelių kultūrose, tiek gyvulinių NAFLD modeliuose. Antra, silibinas mažina de novo lipogenezę, slopindamas SREBP-1c (sterolių reguliacinis elementą surišantis baltymas) ir FAS (riebalų rūgščių sintazė) ekspresiją. Šie du veiksniai yra pagrindinis riebalų gamybos kepenyse variklis. Trečia, silibinas gerina mitochondrijų funkciją — mažina mitochondrijų membranų peroksidaciją ir palaiko normalų membranų potencialą. Tai tiesiogiai gerina beta-oksidacijos pajėgumą. Ketvirta, silibinas slopina prouždegimines kaskadas — NF-kB ir JAK/STAT3 kelius — mažindamas uždegimo žalos progresavimą nuo paprastos steatozės prie steatohepatito.

Vėlesni NAFLD tyrimai ir metaanalizės

Po Lieber 2003 tyrimo atlikta nemažai papildomų klinikinių tyrimų, kurie pateikė daugiau duomenų apie silimarino poveikį NAFLD. 2012 m. Solhi ir kt. (Hepat Mon) atsitiktinių imčių tyrimas su 64 NAFLD pacientais parodė, kad 420 mg/d. silimarino vartojimas 8 savaites žymiai sumažino ALT, AST ir GGT rodiklius lyginant su placebu. 2014 m. Hashemi ir kt. (Hepat Mon) tyrimas su 80 diabetiniu NAFLD pacientais demonstravo ne tik fermentų pagerėjimą, bet ir statistiškai reikšmingą kepenų steatozės sumažėjimą pagal ultragarso vertinimą silimarino grupėje. 2017 m. Zhong ir kt. metaanalizė (Medicine), apimanti 8 atsitiktinių imčių tyrimų su 587 pacientais, padarė išvadą, kad silimarinas statistiškai reikšmingai mažina ALT (SMD = -0,82; 95% PI: -1,14 – -0,50), AST ir insulino rezistencija NAFLD pacientams. Poveikio dydis buvo vidutinis iki didelis. Visi tyrimo grupės rodikliai buvo geresni nei placebas. Ši metaanalizė yra vienas iš stipriausių dabartinių įrodymų silimarino naudai NAFLD.

Praktinės rekomendacijos NAFLD kontekste

Remiantis esamais klinikiniais įrodymais, silimarinas gali prisidėti prie NAFLD valdymo kaip papildoma priemonė greta pagrindinio gydymo — kalorijų deficito dietos ir fizinio aktyvumo. Dozavimo duomenys rodo, kad 420–600 mg silimarino per parą (padalintais dozavimais, 3 kartai po 140–200 mg) demonstravo statistiškai reikšmingus rezultatus klinikiniu tyrimais. Bioprieigos pagerinimas yra svarbus praktinis aspektas. NAFLD kontekste reikšmingesnė kepenų audinio silibino koncentracija yra svarbi norint pasiekti antisteaozinį ir antiuždegiminis poveikį. Fitosominė forma (silibinas + fosfatidilcholinas) ar nano-emulsijų preparatai gali suteikti geresnį kliniškai svarbų efektą toje pačioje dozėje. Labai svarbu pabrėžti, kad silimarinas nėra alternatyva pagrindiniam NAFLD gydymui — gyvenimo būdo pokyčiai (kūno svorio mažinimas 7–10%) išlieka efektyviausia intervencija. Silimarinas gali veikti kaip vertingas papildymas, ypač kai gyvenimo būdo pakeitimai yra sunkiai įgyvendinami ar nepakankamos naudos. Gydytojo konsultacija prieš vartojimą yra svarbi esant nustatytai NAFLD diagnoze.

Dažni klausimai