Silibinas ir NASH: nealkoholinis steatohepatitas – mechanizmai ir tyrimai
Nealkoholinis steatohepatitas (NASH) yra pažengusi NAFLD forma, kuriai būdingas ne tik riebalų kaupimasis kepenyse, bet ir aktyvus uždegimas, hepatocitų žūtis ir fibrozės požymiai. NASH yra sunkesnė ir labiau grėsminga būklė nei paprasta steatozė — ji gali progresuoti į kepenų cirozę ir hepatocelulinę karcinomą. Silibinas, pagrindinis silimarino komponentas, pasižymi tyrimais pagrįstu poveikiu keliems pagrindiniams NASH patogenezės mechanizmams. Šiame straipsnyje nagrinėjame NASH biologiją ir silibino vaidmenį palaikant kepenų sveikatą šiame kontekste.
NASH patogenezė: nuo steatozės prie steatohepatito
NASH skiriasi nuo paprastos steatozės ne tik riebalų kaupimu, bet ir aktyviu hepatocitų pažeidimu ir uždegiminiu infiltratu. Histologiškai NASH diagnozuojama, kai kartu su steatoze randama: hepatocitų balionavimas (swelling) — ląstelių patinimas dėl citoskeleto pažeidimo; lobulinis uždegimas — uždegiminių ląstelių, daugiausia neutrofilų ir makrofagų, infiltracija kepenų skilteliuose; ir Mallory-Denk kūneliai — susilankstytų citoskeleto baltymų agregtatai. Šie pokyčiai rodo aktyvų hepatocitų žūties procesą, kuris aktyviena žvaigždinių ląstelių (HSC) ir Kupferio ląstelių atsaką, skatindamas fibrozę. NASH patogenezė yra kompleksinė. Pagrindiniai veiksniai yra oksidacinis stresas iš mitochondrijų, ER (endoplazminis tinklas) stresas, aktyvuota įgimta imuninė sistema (per TLR4 receptorius, reaguojančius į LPS iš žarnyno), sutrikusios lipidų apykaitos poveikis (ceramidai, lizofosfolipidai) ir lipotoksinis hepatocitų žūties signalas. Šių mechanizmų derinys sukuria „antrąjį smūgį' ant steatozės pagrindo, paversdamas reversibilų riebalų kaupimą progresyviu žaizdymu. NASH diagnozė gali būti patikslinta tik biopsija — serologiniai žymenys (ALT, AST) neatspindi visų histologinių pokyčių.
Silibino poveikis NASH uždegimo komponentui
Uždegimas yra pagrindinis NASH požymis, išskiriantis jį nuo paprastos steatozės. Silibinas pasižymi keliais mechanizmais, galinčiais prisidėti prie uždegiminio komponento slopinimo. Pirma, silibinas slopina TLR4 signalizaciją Kupferio ląstelėse. TLR4 aktyvacija žarnyno kilmės LPS yra vienas iš pagrindinių NASH uždegimo iniciatorių. 2015 m. Zhang ir kt. (J Gastroenterol) tyrimas parodė, kad silibinas statistiškai reikšmingai sumažino TLR4 ekspresija kepenų audinyje ir slopino NF-kB aktyvaciją NASH gyvulinių modeliuose. Antra, silibinas mažina NLRP3 inflamasomų aktyvumą — ląstelinio uždegimo komplekso, kuris aktyvuojamas lipo-toksiniu stresu ir gamina IL-1beta bei IL-18. Šie citokinai yra svarbūs NASH pažeidimo mediatoriai. 2020 m. Feng ir kt. (Biomed Pharmacother) demonstravo silibino gebėjimą slopinti NLRP3 aktyvaciją tiek ląstelių kultūrose, tiek NASH gyvulinių modeliuose. Trečia, silibinas moduliuoja M1/M2 makrofagų poliarizaciją Kupferio ląstelėse, skatindamas mažiau uždegimišką M2 fenotipą. M1 poliarizacija yra susijusi su NASH progresu, o M2 — su reparaciniu procesu.
Silibino poveikis hepatocitų balionavimui ir apoptozei NASH
Hepatocitų balionavimas — patologinis ląstelių patinimas — yra vienas iš specifinių NASH histologinių požymių. Jis atsiranda dėl keratino 8 ir 18 citoskeleto filamentų pažeidimo, kurį sukelia oksidacinis stresas ir ER stresas. Silibinas prisideda prie hepatocitų apsaugos per kelis mechanizmus. Jis mažina ER stresą, veikdamas UPR (nesulankstyto baltymo atsaką) — slopina ATF6, IRE1 ir PERK kelius, kurie aktyvuojami kaupiantis sulankstytiems baltymams. Tai sumažina hepatocitų citoskeleto pažeidimą ir baionavimą. Be to, silibinas mažina lipoapoptozę — hepatocitų žūtį dėl toksinų lipidų (ypač laisvųjų riebalų rūgščių) kaupimosi. 2018 m. Tarozzi ir kt. tyrimas (Mol Nutr Food Res) parodė, kad silibinas apsaugo hepatocitus nuo palmitato sukeltos apoptozės per AMPK/mTOR kelio moduliavimą. Silibinas taip pat slopina JNK1 (c-Jun N-terminalinė kinazė 1) — baltymą, kuris yra esminis lipoapoptozės tarpininkas. JNK1 aktyvacija NASH sukelia hepatocitų apoptozę ir aktyvuoja HSC fibrozei. Silibino gebėjimas slopinti JNK1 turi dvigubą naudą: mažina hepatocitų žūtį ir antrinę fibrozės aktyvaciją.
Klinikiniai NASH tyrimai su silibinu
NASH tyrimams yra specifinės metodologinės kliūtys — diagnozė reikalauja biopsijos, o konservatyvus etinis požiūris riboja intervencijų tyrimus. Nepaisant to, keli tyrimai pateikia vertingų duomenų. 2014 m. Loguercio ir kt. (J Hepatol) įtraukė 179 NAFLD/NASH pacientus į atvirą, 12 mėnesių trukmės tyrimą su fitosominiu silibinu (Realsil: silibinas + fosfatidilcholinas + vitaminas E). Rezultatai parodė statistiškai reikšmingą ALT, AST, GGT sumažėjimą, insulino jautrumo pagerėjimą ir homeostazės modelio insulino rezistencija (HOMA-IR) sumažėjimą. Histologiškai pastebėtas steatozės ir uždegimo laipsnio sumažėjimas 50% pacientų. 2017 m. Schuppan ir kt. klinikiniam tyrimui naudotas intraveninis silibinas-A/B (Legalon SIL) NASH pacientams su pažengusia fibroze demonstravo žymų TGF-beta1, silibino kolageno I sintezę ir fibrozės žymenų mažėjimą. Remiantis šiais duomenimis, intraveninis silibinas gali turėti papildomų privalumų sunkioje NASH nei geriamieji preparatai. Visi tyrimai pabrėžia, kad silibinas veikia kaip papildoma, ne pagrindine NASH gydymo priemone.
Silibinas ir NASH: terapinio potencialo perspektyvos
NASH yra viena iš didžiausių nepatenkintų medicinos poreikių sričių — iki 2026 m. nėra oficialiai patvirtintų vaistų specifiškai NASH gydymui. Tai atveria galimybę tyrimams su natūraliais junginiais, tarp jų ir silibinu. Silibino pranašumas prieš daugelį eksperimentinių NASH vaistų yra jo kompleksinis mechanizmo profilis — vienas junginys veikia kelias NASH patogenezės ašis: mažina lipogenezę, gerina insulino jautrumą, slopina uždegimą, apsaugo hepatocitus nuo lipoapoptozės, slopina fibrozę. Tai atspindi daugiafaktorinę NASH prigimtį. 2021 m. Dufour ir kt. apžvalgoje (Liver Int) padaryta išvada, kad silibinas turi „vieną iš stipriausių ikiklinikinių NASH duomenų bazių tarp natūralių junginių'. Tačiau didelių, aukštos kokybės, biopsija pagrįstų atsitiktinių imčių tyrimų vis dar trūksta. Praktiškai silibinas šiuo metu gali būti svarstomas kaip papildoma priemonė NASH pacientams, ypač tiems, kurie negali arba nenori vartoti agresyvesnių intervencijų, laukia specialistų konsultacijos ar yra ankstyvose NASH stadijose. Doz vimas (420–600 mg silibino ekvivalento per parą) ir aukštesnio bioprieinamumo formos reikalingos optimaliam poveikiui.